没过几天，蜀汉人马已经攻下巫县，一直打到秭归。孙权知道讲和已没有希望，就派陆逊为大都督，带领五万人马前去抵抗。
刘备出兵没几个月，就攻占了东吴的土地五六百里地。他从秭归出发，急于向东继续进军。随军官员黄权拦住他说：“东吴人打仗向来很勇猛，千万别小看他们。我们水军顺流而下，前进容易，要退兵可就难了。还是让我当先锋，在前面开路，陛下在后面接应。这样比较稳妥。”
可心急的刘备哪里肯听黄权的话。他要黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸，翻山越岭一直进军到了猇亭。
吴军将士看到蜀军步步紧逼，都摩拳擦掌，想和蜀军大战一场，却被大都督陆逊制止。他苦口婆心地说：“这次刘备带领大军东征，士气旺盛，战斗力强。再说他们在上游，占领险要地方，我们不容易攻破。要是跟他们硬拼，万一失利，丢了人马，非同小可。我们还是积蓄力量，考虑战略。等日子一久他们疲劳了，我们再找机会出击。”
陆逊部下的将军，本就对书生陆逊当都督，不大服气。现在见陆逊一再拖延出战，皆以为他胆小怕事，背地里都愤愤不平。但陆逊一概不理，他有自己的考虑，并成竹在胸。
机会终于来了，刘备命令沿途休整的蜀军从巫县到彝陵（今湖北宜昌东）沿路扎下了几十个大营，又用树木编成栅栏，把大营连成一片，前前后后长达七百里地。他以为这样好比布下天罗地网，只等东吴人来攻，就能把他们消灭。
但陆逊一直按兵不动。从这年（公元222年）一月到六月，双方相持了半年。刘备等得急了，派将军吴班带了几千人从山上下来，在平地上扎营，向吴兵挑战。东吴的将军，耐不住性子，要求马上出击。
陆逊笑笑说：“我观察过地形。蜀兵在平地里扎营的兵士虽然少，可是周围山谷一定有伏兵。他们大声嚷嚷引我们打，我们可不能上他们的当。”将士们还是不相信。过了几天，刘备看见东吴兵不肯交战，知道陆逊识破他的计策，就把原来埋伏的八千蜀军陆续从山谷中撤出来。
东吴将士这才知道陆逊说的准。一天，陆逊突然召集将士们，宣布要向蜀军进攻。陆逊慷慨激昂地鼓舞道：“刘备刚来的时候，士气旺盛，不能轻易取胜。但现在，他们在这里呆了这么多日子，一直占不到便宜，兵士们已经很疲劳了。现在进击，正是时候。”
当天晚上，陆逊命令将士每人各带一束茅草和火种，预先埋伏在南岸的密林里，只等三更时候，就直奔江边，火烧连营。到了三更，东吴四员大将率领几万兵士，冲近蜀营，用茅草点起火把，在蜀营的木栅栏边放起火来。
那天晚上，风刮得很大，蜀军的营寨都是连在一起的，点着了一个营，附近的营也就一起延烧起来。一下子就攻破了刘备的四十多个大营。等到刘备发现火起，已无法抵抗。只得率少量兵冲出火网，逃上马鞍山。
陆逊命令各路吴军，围住马鞍山发起猛攻，留在马鞍山上的上万名蜀军一下子全部溃散了，死伤的不计其数。一直战斗到夜里，刘备才带着残兵败将，突围逃走。
吴军发现了，紧紧在后面追赶。亏得沿途的驿站，把丢下的辎重、盔甲堵塞在山口要道上，阻挡住了东吴的追兵，加上诸葛亮留下的八卦阵，才阻止了陆逊追击的步伐。刘备才得以缓口气，一路逃到了白帝城（在今四川奉节县白帝山上）。
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